Neuartige Metaboliten von Vitamin D und Lumisterol können die Enzyme der Replikationsmaschinerie von SARS-CoV-2 hemmen
Vitamin D deficiency significantly correlates with the severity of SARS-CoV-2 infection. Molecular docking-based virtual screening studies predict that novel vitamin D and related lumisterol hydroxymetabolites are able to bind to the active sites of two SARS-CoV-2 transcription machinery enzymes with high affinity. These enzymes are the main protease (Mpro) and RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), which play important roles in viral replication and establishing infection. Based on predicted binding affinities and specific interactions, we identified 10 vitamin D3 (D3) and lumisterol (L3) analogs as likely binding partners of SARS-CoV-2 Mpro and RdRP and, therefore, tested their ability to inhibit these enzymes. Activity measurements demonstrated that 25(OH)L3, 24(OH)L3, and 20(OH)7DHC are the most effective of the hydroxymetabolites tested at inhibiting the activity of SARS-CoV-2 Mpro causing 10%–19% inhibition. These same derivatives as well as other hydroxylumisterols and hydroxyvitamin D3 metabolites inhibited RdRP by 50%–60%. Thus, inhibition of these enzymes by vitamin D and lumisterol metabolites may provide a novel approach to hindering the SARS-CoV-2 infection.
Ein Vitamin-D-Mangel korreliert signifikant mit dem Schweregrad einer SARS-CoV-2-Infektion. Molekulare Docking-basierte virtuelle Screening-Studien sagen voraus, dass neuartiges Vitamin D und verwandte Lumisterol-Hydroxymetaboliten in der Lage sind, mit hoher Affinität an die aktiven Stellen von zwei Enzymen der SARS-CoV-2-Transkriptionsmaschinerie zu binden. Bei diesen Enzymen handelt es sich um die Hauptprotease (Mpro) und die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP), die eine wichtige Rolle bei der viralen Replikation und der Etablierung der Infektion spielen. Auf der Grundlage vorhergesagter Bindungsaffinitäten und spezifischer Wechselwirkungen identifizierten wir 10 Vitamin-D3- (D3) und Lumisterol- (L3) Analoga als wahrscheinliche Bindungspartner von SARS-CoV-2 Mpro und RdRP und testeten daher ihre Fähigkeit, diese Enzyme zu hemmen. Aktivitätsmessungen zeigten, dass 25(OH)L3, 24(OH)L3 und 20(OH)7DHC die Aktivität von SARS-CoV-2 Mpro am wirksamsten hemmen und eine Hemmung von 10 % bis 19 % bewirken. Dieselben Derivate sowie andere Hydroxylumisterole und Hydroxyvitamin D3-Metaboliten hemmten RdRP um 50-60%. Somit könnte die Hemmung dieser Enzyme durch Vitamin D und Lumisterol-Metaboliten einen neuen Ansatz zur Verhinderung der SARS-CoV-2-Infektion darstellen.
