Bombe? Anpassung an Verzerrungen ergibt, dass Ungeimpfte bei der Messung aller Todesursachen besser abschneiden als Geimpfte!

In Anbetracht des universellen Ansatzes bei der Impfung während der COVID-19-Pandemie sollte die Beschaffung von genauen Informationen und Beweisen über die Wirksamkeit von Impfungen für jede rationale Gesundheitspolitik ein absolutes Gebot sein. Denn wer nicht aus der Geschichte lernt, ist dazu verdammt, sie zu wiederholen. Die meisten der Studien, mit denen der Nutzen der COVID-19-Impfung für die Weltbevölkerung nachgewiesen werden sollte, waren Beobachtungsstudien. Diese Art von Studien wird üblicherweise verwendet, um den Zusammenhang zwischen einem Risikofaktor oder einer „Exposition“, z. B. einem Todesfall, und der Zeit, die vergeht, bis ein interessierendes Ergebnis eintritt, zu bewerten (z. B. dass eine Impfung die Zahl der Todesfälle insgesamt verringert). Solche Zusammenhänge lassen sich durch die Analyse der natürlichen Schwankungen der Exposition und der Patientenergebnisse messen. Bei dieser Art von Untersuchungen kann es jedoch zu einer Verzerrung der unsterblichen Zeit (immortal time bias, ITB) kommen, d. h. zu einer Verzerrung, die bedeutet, dass während des Beobachtungszeitraums ein gewisses Intervall besteht, in dem das Ergebnisereignis nicht eintreten kann. Beispielsweise sind die Studienteilnehmer „unsterblich“, da sie lange genug überleben müssen, um die untersuchte Intervention zu erhalten, wie kürzlich in einer italienischen Studie beschrieben. Daher verzerrt die in Kohortenstudien übliche ITB die Schätzungen der Assoziation zwischen behandelten und unbehandelten Personen, so Marco Alessandria, Professor an der Universität Turin, und seine Kollegen in dieser kürzlich in der MDPI-Zeitschrift Microorganisms veröffentlichten retrospektiven Kohortenstudie. Die Anpassung einer spezifischen italienischen Studie zur Abschwächung dieser Verzerrung führte zu einigen beunruhigenden Ergebnissen. Menschen, die mit COVID-19-Impfstoffen geimpft wurden, schneiden in Bezug auf die Gesamtmortalität nicht besser ab als Ungeimpfte.

Hintergrund

Alessandria und der korrespondierende Autor Alberto Donzelli, M.D., und Kollegen haben die Daten einer italienischen Studie über die Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs ( Rosso et al.) angezapft und analysiert.

Die Daten aus dieser Studie, an der die Bevölkerung der überwiegend ländlichen italienischen Provinz Pescara beteiligt war, wurden berücksichtigt. Die Provinz liegt in der italienischen Region Abruzzen und hat etwa 320 000 Einwohner. Die Autoren konzentrierten sich insbesondere auf große Kohorten, eine lange Nachbeobachtungszeit und die Berücksichtigung von Störfaktoren, die mit der ITB in Zusammenhang stehen.

Ihr Ziel: die tatsächliche Wirkung der COVID-19-Impfkampagne zu überprüfen, indem sie das Gesamttodesrisiko der geimpften Bevölkerung mit dem der nicht geimpften Bevölkerung vergleichen.

Zur Untersuchung der Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs verglichen die italienischen Autoren das Gesamtsterberisiko zwischen der geimpften und der nicht geimpften Bevölkerung. Alle Probanden wurden auf ein einziges Indexdatum ausgerichtet, und es wurde das Ergebnis „Todesfälle aller Ursachen“ betrachtet, um die Überlebensverteilungen der ungeimpften Gruppe mit den verschiedenen Impfstatus zu vergleichen.

Was haben sie herausgefunden?

Mit Hilfe der univariaten Analyse, einem statistischen Verfahren, bei dem eine einzelne Variable über Stichproben und Stichprobengruppen hinweg verglichen wird – eine grundlegende Art der statistischen Datenanalyse, bei der keine Ursache-Wirkungs-Beziehungen berücksichtigt werden -, versuchten die Forscher, die Daten zu beschreiben und Muster zu entdecken, indem sie sie zusammenfassten und nach Mustern suchten.

Die italienischen Forscher kamen nach einer univariaten Analyse zu den folgenden Risikoverhältnissen (HR) für alle Todesursachen – die Anzahl der COVID-19-Impfstoffdosen im Vergleich zu ungeimpften Personen.

Ein Wert von 1 oder höher bedeutet, dass die geimpfte Gruppe eine höhere Wahrscheinlichkeit hat, innerhalb eines bestimmten Zeitraums ein Ereignis (Gesamttod) zu erleiden, als die Kontrollgruppe.

Bei der Berechnung der Gesamt-Todesursachen-HR auf der Grundlage einer multivariaten Analyse:

Könnte eine Erklärung für den Anstieg der Hazard Ratios (Risikoverhältniss) mit zunehmender Impfung im sogenannten „Ernteeffekt“ liegen? Dabei handelt es sich um eine kurzfristige Vorwärtsverschiebung der Sterblichkeitsrate, die nach einigen Perioden mit überhöhter Sterblichkeit auftritt, wobei jedoch in den darauffolgenden Wochen ein Rückgang der Gesamtsterblichkeit beobachtet wird?

Die Autoren verweisen auch auf die Möglichkeit einer kalendarischen Verzerrung, die die Saisonalität und die Pandemiewelle berücksichtigt, oder auf eine Verzerrung bei der Fallzählung und sogar auf die bekannte Verzerrung zwischen Gesunden und Geimpften oder auf eine Kombination der oben genannten Faktoren.

Die mit dieser Studie verbundenen Ergebnisse:

„Bei 2 und sogar bei 3/4 Dosen haben die berechneten Werte für die eingeschränkte mittlere Überlebenszeit und die eingeschränkte mittlere Verlustzeit einen kleinen, aber signifikanten Nachteil für die geimpften Bevölkerungsgruppen gezeigt.“

Warum ist diese Studie so wichtig?

Während der COVID-19-Pandemie war die Welt im Wesentlichen geimpft. Die Bevölkerungen in den Industrieländern, z. B. in Europa, waren überwiegend geimpft, aber zwischen 10 % und 40 % waren nicht geimpft, d. h. es gibt zwei verschiedene Kohorten.

In Anbetracht der Tatsache, dass Gesundheitspolitiker, Regierungen und Gesundheitssysteme bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Impfstoffen in der Praxis vor allem auf Beobachtungsstudien angewiesen sind, hat das italienische Studienteam darauf hingewiesen, wie wichtig es ist, dass solche Studien wirklich zuverlässig und möglichst frei von Verzerrungen sind.

Welches Problem möchten die Autoren angehen?

Die Autoren äußern Bedenken hinsichtlich der Mehrzahl der Beobachtungsstudien, die die Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs belegen.

In solchen Kohortenbeobachtungsstudien kann unter anderem eine falsche Handhabung der Nachbeobachtungszeiten die Ergebnisse aufgrund von ITB zugunsten der exponierten Gruppe verfälschen (bei Studien über mRNA-Impfstoffe sind die Exponierten die geimpften Personen).

Dies bedeutet, dass solche systematischen Fehler wahrscheinlich die Schätzungen der Assoziationsmaße verzerren, was bedeutet, dass die Ergebnisse irreführend sind.

Angesichts der ITB werden die Ergebnisse weiterhin verfälscht, ganz zu schweigen von anderen Verzerrungen im Zusammenhang mit Beobachtungsstudien. Als einen der vielen Fehler nennen die Autoren die falsche Klassifizierung von Todesfällen als kritischen Faktor bei der Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen (VE) in Verbindung mit tödlichen Folgen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass „Todesfälle aller Art“ ein Ergebnis darstellen, das am wenigsten von einer falschen Klassifizierung betroffen ist.

Was war also der Anlass für diese Studie?

Die italienischen Forscher stellten fest, dass nach dem Einsatz von COVID-19-Gegenmaßnahmen trotz umfassender Eindämmungsmaßnahmen und Impfprogramme weiterhin eine signifikante Häufung von Todesfällen in allen Fällen zu verzeichnen war. Entscheidend ist jedoch, dass die Todesfälle nach dem Impfstatus unterschieden werden müssen. Dies müsste geschehen, da es sonst unmöglich wäre, einen Zusammenhang zwischen diesen überhöhten Todesraten und den COVID-19-Massenimpfungen herzustellen.

In diesem Zusammenhang betonen Alessandria und Kollegen, wie wichtig es ist, dass Studien, die Todesfälle jeglicher Ursache mit dem Impfstatus großer Bevölkerungsgruppen in Verbindung bringen, eine lange Nachbeobachtungszeit haben und um Alter, Geschlecht und andere wichtige Störfaktoren bereinigt sind.

Warum war die Rosso-Studie für die Zwecke dieser Studie wichtig?

Rosso et al. untersuchten die Wirksamkeit der COVID-19-Impfstoffe in der Bevölkerung von Pescara, unterteilt nach Impfstatus, mit einem Follow-up von zwei Jahren.

Ein Zusammenspiel von Faktoren machte diese Studie zu einer guten Referenzstudie, angefangen bei der Größe der Bevölkerung und der langen Nachbeobachtungszeit bis hin zu den Ergebnissen, wie z. B. Todesfälle aller Art und frühere Komorbiditäten als Störfaktoren.

Die Studie zeigte aber auch eine auffällige Realität: „dass Personen, die nur eine oder zwei Impfstoffdosen erhielten, ein signifikant höheres Risiko für den Gesamttod hatten (HRs 1,40 bzw. 1,36; beide p < 0,001), während die Probanden, die drei oder mehr Impfstoffdosen erhielten, ein deutlich geringeres Todesrisiko aufwiesen (HR 0,22; 95% CI: 0,20-0,23).“

Aber die ITB hat diese Studie ebenso beeinflusst wie frühere Studien, die sich mit der Wirksamkeit von Impfstoffen in der Praxis befassten.

Also haben die Autoren von Rosso et al. alle Daten mit den jetzigen Forschern (Alessandria et al.) geteilt?

Ja, sie teilten den ursprünglichen Datensatz.

Was war die Hypothese von Alessandria et al. (der vorliegenden Studie)?

Wenn man davon ausgeht, dass die COVID-19-bedingten Todesfälle insgesamt nur eine Minderheit aller Todesfälle ausmachen (und sie bestätigen, dass laut ISTAT im Jahr 2021 die COVID-Todesfälle in ganz Italien 9,0 % betrugen), und auch wenn man davon ausgeht, dass die Impfung zu einer sehr starken Verringerung des Risikos von COVID-19-bedingten Todesfällen führen kann, werden diese Elemente das Risiko von Todesfällen insgesamt nur geringfügig beeinflussen.

Die Hypothese der Autoren lautet, dass diese „Korrektur der ITB die Hazard Ratio-Schätzungen für das Ergebnis ‚Todesfälle aller Ursachen‘ in Richtung Einheit oder zumindest auf einen begrenzten Effekt drücken kann, anders als das von Rosso et al. erzielte Ergebnis“.

Was ist also das Ziel der retrospektiven Kohortenstudie?

„Die ITB zu korrigieren, um die tatsächliche Wirkung der Impfkampagne zu überprüfen, indem das Risiko von Todesfällen aller Art zwischen der geimpften und der ungeimpften Bevölkerung der Provinz Pescara (Italien) verglichen wird.“

Um ein möglichst vollständiges Bild der Beziehungen zwischen der ungeimpften und der geimpften Bevölkerung zu erhalten, bezog Alessandria in seine statistische Analyse Folgendes ein.

• Univariate und multivariate Analysen, um das Delta zwischen den bereinigten und den nicht bereinigten Daten hervorzuheben
• Die HRs der Kovariaten, da sie den Vergleich zwischen Probanden, die eine bestimmte Komorbidität haben, und Probanden, die sie nicht haben, für die gleichen Impfdosen darstellen. Dies kann eine angemessene Bewertung der öffentlichen Gesundheit und eine Neubewertung der Möglichkeit ermöglichen, bestimmte Kategorien gebrechlicher Personen vorrangig zu impfen
• RMST und RMTL, da sie Informationen über den Verlust der Lebenserwartung in den verglichenen Populationen liefern und die HRs ersetzen können, wenn die Modellannahmen trotz der vorgenommenen Korrekturen nicht erfüllt werden.

Welche Einschränkungen gibt es in dieser Studie?

Die multivariaten Ergebnisse für die zweite und dritte Dosis sind als Näherungswerte zu betrachten (es wurde versucht, die Berechnung der Lebenserwartungsindizes RSMT und RTML zu überwinden)

Die Ergebnisse dieser Studie müssen in anderen ähnlichen Studien bestätigt werden. Leider sind uns keine anderen Studien bekannt, in denen die Gesamtsterblichkeit in einer Population in Verbindung mit dem individuellen COVID-19-Impfstatus bewertet wurde, wobei gleichzeitig eine Korrektur für ITB und für eine Verwechslung durch die Indikation vorgenommen wurde. Öffentliche Stellen wie das britische Office for National Statistics (ONS) haben zwar Daten zur Gesamtmortalität nach individuellem Impfstatus in England zur Verfügung gestellt, aber das ONS hat keine Datensätze veröffentlicht, die eine Korrektur für andere Faktoren als Alter und Geschlecht erlauben.

Die verfügbaren Informationen und das Studiendesign erlauben es den Forschern nicht, die vier oben angenommenen Verzerrungen (Ernteeffekt, Kalenderzeitverzerrung, Verzerrung des Fallzählungsfensters, Verzerrung der gesunden Geimpften) angemessen zu korrigieren, obwohl davon auszugehen ist, dass keine der oben genannten Verzerrungen die Ergebnisse dieser Studie verfälschen würde.

Zusammenfassung

Die Korrektur für ITB ermöglichte die Beseitigung dessen, was Alessandria und Kollegen hier als „bemerkenswerte Verzerrungen“ bezeichnen, die mit der „Verzerrung durch die ursprüngliche Studie über die Wirksamkeit der COVID-19-Impfstoffe“ aus Pescara verbunden sind.

Die ursprüngliche Studie zur Wirksamkeit des Impfstoffs in Pescara (Russo et al.) zeigte, dass die Gruppe, die mindestens eine Auffrischungsdosis erhalten hatte, im Vergleich zu den nicht Geimpften ein unwahrscheinlich signifikant niedrigeres Risiko für Todesfälle aller Art hatte, während die mit einer oder zwei Dosen Geimpften ein signifikant höheres Risiko hatten als die nicht Geimpften.

In der vorliegenden Untersuchung von Alessandria et al. berichtet die Gruppe, dass das Gesamttodesrisiko bei den mit einer und zwei Dosen Geimpften sogar höher war als bei den Ungeimpften und dass die Auffrischungsdosen unwirksam waren.

Personen, die in Pescara zwei oder mehr Dosen des COVID-19-Impfstoffs erhalten haben, sind einem „leichten, aber statistisch signifikanten Verlust an Lebenserwartung“ ausgesetzt. All dies hat bombenartige Auswirkungen, und deshalb ist die Wortwahl der Autoren in ihrer zusammenfassenden Schlussfolgerung, wenn es um Empfehlungen geht, bezeichnend.

Einerseits regen die Autoren natürlich an, weitere Studien auf der Grundlage dieser Methodik durchzuführen, und trotz der eindeutig festgestellten Einschränkungen geben die Autoren zu Protokoll, dass „die Ergebnisse dieser Studie eine Gelegenheit sein können, politische Entscheidungen über das Pandemiemanagement zu überdenken und in Zukunft größere Vorsicht walten zu lassen.“ Starke Worte, die in gewisser Weise auf ein Scheitern der Massenimpfung hindeuten.

Federführender Forscher/Investigator

Autor / Einrichtung

Marco Alessandria
Universität von Turin,
Abteilung für Lebenswissenschaften und Systembiologie

Giovanni M. Malatesta
Wissenschaftlicher Ausschuss der Stiftung „Allineare Sanità e Salute,“.

Franco Berrino
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori,
Abteilung für prädiktive und präventive Medizin

Alberto Donzelli, MD

Unabhängige medizinisch-wissenschaftliche Kommission, Stiftung „Allineare Sanità e Salute“; Korrespondierender Autor