Neue bahnbrechende Studie: Chemotherapie reaktiviert ruhende Krebszellen – löst Metastasierung aus

Neue bahnbrechende Studie zeigt, dass die Standard-Krebsbehandlung nach hinten losgehen kann – mit verheerenden Folgen.

Nicolas Hulscher, MPH

Eine Chemotherapie soll Krebs abtöten – nicht zurückbringen. Aber eine bahnbrechende Krebszellstudie von He et al. hat gezeigt, dass gängige Krebsmedikamente wie Doxorubicin und Cisplatin schlafende Tumorzellen wiedererwecken und tödliche metastatische Rückfälle auslösen – insbesondere in der Lunge.

Diese „schlafenden“ Krebszellen, die sogenannten disseminierten Tumorzellen (DTC), können jahrelang verborgen bleiben, bevor sie reaktiviert werden. Diese Studie ist die erste, die direkt beweist, dass die Chemotherapie selbst sie aufwecken kann.

METHODEN

Die Forscher verwendeten Mäuse mit Brustkrebs, um zu modellieren, wie die Chemotherapie ruhende Krebszellen beeinflusst. Sie entwickelten ein Instrument zur genetischen Rückverfolgung namens DormTracer, das Zellen markiert, die in den Ruhezustand übergehen, und anzeigt, ob sie sich später wieder zu teilen beginnen.

Wichtige Schritte:

• Die Mäuse erhielten eine Chemotherapie (Doxorubicin oder Cisplatin), dann wurden die schlafenden Tumorzellen im Laufe der Zeit verfolgt.
• Fortschrittliche bildgebende Verfahren und genetische Marker unterschieden zwischen Zellen, die inaktiv blieben, und solchen, die „aufgewacht“ sind.
• Einige Mäuse erhielten senolytische Medikamente (zur Beseitigung geschädigter Stromazellen) oder NET-Hemmer (um Fallen des Immunsystems zu blockieren).
• Sie untersuchten auch Tumorgewebe und Blut von Brustkrebspatientinnen vor und nach der Chemotherapie – auf Entzündungen, Immunaktivität und Rückfall-Signale.

WICHTIGSTE ERGEBNISSE

1. Chemotherapie reaktiviert schlafende Krebszellen

• Mithilfe von DormTracer konnte das Team zeigen, dass bei Mäusen, die mit Chemotherapie behandelt wurden, ein Anstieg von zuvor ruhenden Krebszellen zu verzeichnen war, die wieder in den Zellzyklus eintraten.
• Diese wiedererwachten Zellen bildeten Wochen nach der Chemotherapie aggressive Lungenmetastasen – selbst in Fällen, in denen der Primärtumor verschwunden war.
• Dieser Effekt war spezifisch für schlafende Zellen; die Chemo unterdrückte aktive Tumore, aktivierte aber unbeabsichtigt die schlafenden.

2. Neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) sind der Auslöser

• Die Chemotherapie hat nicht nur die Krebszellen getroffen, sondern auch Fibroblasten in der Lunge in einen Zustand namens Seneszenz (biologische Alterung) versetzt.
• Diese seneszenten Zellen setzten entzündungsfördernde Signale frei, die die Neutrophilen – eine Art weißer Blutkörperchen – aktivierten.
• Die Neutrophilen bilden NETs – klebrige Netze aus DNA und Enzymen wie MMP9 und neutrophiler Elastase – die die Mikroumgebung der Lunge umgestalten und direkt das Erwachen der schlafenden DTCs auslösen.

3. SASP-Proteine (C3, MIF, CXCL1) treiben diese Kettenreaktion an

• Die seneszenten Fibroblasten setzen einen toxischen Cocktail frei, der als SASP (senescence-associated secretory phenotype) bekannt ist.
• Drei Schlüsselfaktoren – Komplement C3, Makrophagen-Migrations-Hemmungsfaktor (MIF) und CXCL1 – wurden als Haupttreiber der NET-Bildung identifiziert.
• Bei Mäusen, denen C3 fehlt, war die NET-Aktivität deutlich geringer und die Metastasierungsrate nach der Chemotherapie niedriger.

4. Blockierung von NETs oder Beseitigung seneszenter Zellen verhindert Rückfall

• Verabreichung von DNase I (die NETs aufbricht) oder GSK484 (ein PAD4-Inhibitor, der die NET-Bildung blockiert) verhinderte die durch Chemotherapie ausgelöste Metastasierung bei Mäusen vollständig.
• Die Gabe von Dasatinib + Quercetin (eine senolytische Kombination) beseitigte die seneszenten Fibroblasten und schaltete die gesamte Kaskade aus – mit dem Ergebnis, dass sowohl der Primärtumor kontrolliert wurde als auch kein Rückfall eintrat.
• Wichtig ist, dass diese Kombination die Wirksamkeit der Chemotherapie beim Schrumpfen des Primärtumors nicht beeinträchtigte.

5. Der Mechanismus wurde beim Menschen bestätigt

• Bei Brustkrebspatientinnen wiesen Lungenmetastasen nach einer Chemotherapie eine höhere NET-Dichte und erhöhte C3-, MIF- und CXCL1-Werte auf.
• Blutproben zeigten, dass C3 und MIF nach der Behandlung erhöht waren – insbesondere bei Patienten, die später einen Lungenrückfall entwickelten.
• Diese Marker könnten zu prädiktiven Biomarkern für das Rückfallrisiko bei künftigen Untersuchungen werden.

Fazit:
Diese Studie stellt das Drehbuch der konventionellen Krebstherapie auf den Kopf. Eine Chemotherapie kann den Primärtumor bekämpfen – aber sie kann auch die künftige Metastasierung fördern, indem sie versteckte Krebszellen durch Entzündung und Immunaktivierung aufweckt. Die Kombination von Chemotherapie mit Senolytika oder NET-Blockern könnte Rückfälle drastisch reduzieren – und erste Versuche sind bereits im Gange.

Es ist jedoch an der Zeit, Krebsbehandlungen zu erforschen, die nicht den gesamten Körper schädigen und schlafende Krebszellen wiedererwecken, wie z. B.:

IVERMECTIN

Die bisher größte Untersuchung über die Anwendung von Ivermectin bei Krebspatienten ergab keine Sicherheitsbedenken, vielversprechende anekdotische Berichte und starke präklinische Beweise für die Tumorunterdrückung.

Medizinische Pilze

sind vielversprechend in der Krebsvorbeugung und -behandlung – gestützt durch mechanistische, epidemiologische und neue klinische Erkenntnisse.