Bahnbrechende japanische Studie: Vier Dosen mRNA-Impfstoffe und Langzeitmuster von Nebenwirkungen treten zutage

Eine Untersuchung aus Japan hat die Langzeitmuster von Nebenwirkungen und die Faktoren, die diese nach der zweiten bis vierten Dosis des COVID-19-Impfstoffs beeinflussen, mittels einer latenten Klassenanalyse untersucht. Diese statistische Methode gruppiert Personen basierend auf ihren Antworten auf kategorische Variablen in Untergruppen, sogenannte latente Klassen, die ähnliche Merkmale aufweisen. Ziel dieser Art von Studie ist es, verborgene Cluster in den Daten zu identifizieren.

Die Studienteilnehmer wurden aus der Präfektur Fukushima in Japan rekrutiert und umfassten Personen, die vier Dosen des COVID-19-mRNA-Impfstoffs erhalten hatten. Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Masaharu Tsubokura, MD, PhD, von der Fukushima Medical University School of Medicine, nutzte Daten aus Fragebogenerhebungen und Blutproben, die zwischen September 2021 und November 2022 gesammelt wurden. In den Fragebögen wurden Faktoren wie Geschlecht, Alter, medizinische Vorgeschichte, Medikamente, verabreichte Impfstoffe und Nebenwirkungen nach der Impfung erfasst. Außerdem wurden serologische Tests [IgG(S)] und zelluläre Immunantworten (T-spot) gemessen.

Durch die Analyse identifizierte das Forschungsteam zwei unterschiedliche Gruppen:

Gruppe 1, die weniger anfällig für Nebenwirkungen war, und Gruppe 2, die stärker betroffen war. Diese Untersuchung zeigt, dass neben dem Alter auch „Geschlecht und eine Allergiegeschichte das Risiko für Nebenwirkungen erheblich beeinflussen.“ Die Ergebnisse der Studie unterstreichen die Notwendigkeit individueller Ansätze im Impfstoff-Risikomanagement. Es handelt sich um die erste Studie innerhalb derselben Kohorte, die die Merkmale und damit verbundene Faktoren in Gruppen mit wiederholten Nebenwirkungen untersucht.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden kürzlich in der begutachteten Zeitschrift Frontiers in Public Health veröffentlicht. Ziel der Kategorisierung von Gruppen durch latente Klassenanalyse für Langzeit-Nebenwirkungen ist es, Impfstrategien zu optimieren und Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu formulieren.

TrialSite weist darauf hin, dass dies eine der wenigen, wenn nicht die einzige Studie ist, die die Persistenz von Nebenwirkungen in zeitlichen Reihen nach der Impfung untersucht.

Wichtig ist, dass die Autoren verschiedene Faktoren im Zusammenhang mit dem Auftreten von Nebenwirkungen untersuchen, jedoch keine Adverse Events of Special Interest (AESI) bewertet haben. Hierbei erkennen die Autoren das Potenzial für schwerere Verletzungen nach der COVID-19-Impfung an und verweisen auf Fallberichte von Ärzten nach der Impfung. Auch wenn Fallberichte keine Kausalität beweisen sollen, weisen genügend davon auf das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen wie Autoimmun-Myokarditis, neuen Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis sowie Erkrankungen wie Thrombose und Thrombozytopenie hin. Die Autoren schließen neurologische Fälle aus, von denen es viele gibt. Siehe das Verzeichnis wissenschaftlicher Publikationen, das von React19 gesponsert wird, mit über 3.500 Studien.

Die japanischen Autoren weisen weiter auf die Schwere der Situation hin: „Das Erkennen des Risikos solcher schwerwiegenden Nebenwirkungen ist entscheidend. Andererseits ist es auch wichtig zu erkennen, dass Nebenwirkungen, obwohl sie unangenehm sind, auf eine wirksame Immunantwort hinweisen und als Marker für die Prävention schwerer Krankheiten durch Impfung und eine wirksame Immunantwort dienen könnten.“

Ergebnisse

Nach dem Ausschluss von Personen ohne Nebenwirkungen umfasste die Gesamtstudienpopulation 1.175 Teilnehmer. Das Medianalter der Teilnehmer in Gruppe 1 betrug 70 Jahre, in Gruppe 2 lag es bei 51 Jahren. In Gruppe 1 waren 298 Frauen, in Gruppe 2 353. Die Patienten in Gruppe 2 waren signifikant jünger (p < 0,001) und eher weiblich (p < 0,001) als diejenigen in Gruppe 1. Der mediane IgG(S)-Wert nach der vierten Impfung betrug in Gruppe 1 3.233 AU/mL und in Gruppe 2 4.059,39 AU/mL. Der mediane T-spot-Wert betrug 15,4 in Gruppe 1 und 28,5 in Gruppe 2. Die Studienautoren stellten fest, dass „Gruppe 2 nach der vierten Impfung signifikant höhere IgG(S)- und T-spot-Werte zeigte (p < 0,001).“

Wichtig ist, dass diese Studie nur Teilnehmer einschloss, die mit mRNA-Impfstoffen (Pfizer-BioNTech oder Moderna) geimpft wurden.

Was ist ein zentrales Ergebnis hier?

Es gab eine Polarisierung in der Fortsetzung von Nebenwirkungen im Laufe der Zeit nach der Impfung.

Welche Gruppen sind anfälliger für Probleme mit den COVID-19 mRNA-Impfstoffen?

Diese Kategorie umfasste Frauen, jüngere Menschen und Personen mit einer Allergiegeschichte. Die Autoren dieser Studie berichten, dass ein solcher „Trend darauf hindeutet, dass Geschlecht und Alter die Immunantwort auf Impfstoffe beeinflussen könnten.“

Insgesamt scheinen Frauen sowohl mit langen Impf-Nebenwirkungen als auch mit langen COVID-Symptomen stärker zu kämpfen als Männer.

Was waren die wichtigsten serologischen Erkenntnisse?

Die Gruppe mit mehr Nebenwirkungen (Gruppe 2) zeigte mehr Beweise für höhere Werte in den IgG- und T-spot-Tests. „Diese Gruppe war signifikant mit den IgG-Werten assoziiert, was auf eine Korrelation zwischen Nebenwirkungen nach der Impfung und Antikörperspiegeln hindeutet. Die Gruppe mit durchgehend hohen Nebenwirkungen hatte höhere Werte sowohl in den IgG(S)- als auch in den T-spot-Tests.“

Ist dies eine neue Erkenntnis?

Nein. Die sich weiterentwickelnde Wissenschaft zeigt, dass dies mit früheren Studien übereinstimmt, die eine signifikante Assoziation zwischen systemischen Nebenwirkungen und IgG(S) zeigten. Dies zeigt somit eine „potenzielle Verbindung zwischen Immunantworten und Nebenwirkungen nach der Impfung.“

Könnten Geschlechtshormone eine Schlüsselrolle bei unterschiedlichen Reaktionen spielen?

Ja. Einige Studien legen nahe, dass dies ein Faktor ist. Beispielsweise wissen wir, dass Gruppe 2 mehr Nebenwirkungen hatte. Sie waren jünger und überwiegend weiblich. Und viele Studien deuten darauf hin, dass Geschlechtsunterschiede in der Immunantwort durch Geschlechtshormone wie Testosteron bei Männern und Östrogen und Progesteron bei Frauen sowie durch Gene, die von Geschlechtschromosomen abgeleitet sind, beeinflusst werden.

„Diese Hormone, deren Rezeptoren auch auf Immunzellen gefunden werden, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems.“

Was sind einige Beispiele für hormonelle Auswirkungen?

Masaharu Tsubokura und Kollegen nennen Beispiele wie die Regulierung der Produktion von entzündlichen Zytokinen durch Östrogen, die Erhöhung der Ansammlung von Neutrophilen, was eine adaptive T-Zell-Antwort fördert und die Abwehr gegen Virusinfektionen verstärkt, aber auch die „Differenzierung von Monozyten in entzündliche dendritische Zellen erleichtert, was zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen und Interferonen führt.“

Auf der anderen Seite lehren uns die japanischen Forscher auf der Grundlage von Fall- und Studientexten, dass „Testosteron die Aktivität von Immunzellen und die Produktion von entzündlichen Zytokinen unterdrückt.“

Bedeutet das wahrscheinlich, dass Frauen im Vergleich zu Männern höhere humorale und zelluläre Immunantworten zeigen?

Ja. Das ist die Hypothese basierend auf neuen Erkenntnissen.

Und was ist mit dem Alter, ist das nicht ein Faktor für die Langzeitbeobachtung von Nebenwirkungen?

Ja. Während das Studienteam keine signifikante Korrelation mit IgG(S)-Werten fand, stellten sie jedoch eine signifikante Assoziation mit einem Rückgang der T-spot-Testwerte fest. Laut den Autoren „ist dieser Rückgang der zellulären Immunantwort mit dem Alter gut dokumentiert und stimmt mit dem Konzept der Immunoseneszenz bei älteren Erwachsenen überein.“

Weisen all diese Erkenntnisse darauf hin, dass ältere Menschen nach der Impfung weniger Antikörper produzieren?

Ja.

Aber wie sieht es mit hormonellen Faktoren aus, können diese das Altern ausgleichen?

Möglicherweise, schlagen die Autoren vor. Beispielsweise könnte der biphasische Effekt von Östrogen – Immunsuppression bei hohen und Immunstimulation bei niedrigen Spiegeln – bei älteren Frauen den altersbedingten Rückgang der adaptiven Immunantwort teilweise ausgleichen.

Studienbeschränkungen

Die Autoren erkennen mehrere Einschränkungen der Studie an.

• Die Teilnehmer wurden über spezifische Netzwerke rekrutiert, was zu einem Stichproben-Bias geführt haben könnte, wodurch eine Verallgemeinerung erschwert wird. Darüber hinaus konnte in dieser Studie keine ausreichenden Daten zur Schwere und Dauer der Nebenwirkungen sowie Informationen zu Komorbiditäten gesammelt werden, was die Fähigkeit der Forscher einschränkte, die Gesamtbeziehung zwischen systemischen Nebenwirkungen und Immunantworten nach der Impfung umfassend zu analysieren.
• Die Erfassung und Auswertung von Daten zu Adverse Events of Special Interest (AESI) war nicht ausreichend. Die Autoren weisen auf die Notwendigkeit hin, AESI zu bewerten.
• Der Datensatz der Studie enthielt fehlende Werte, was zu einem Verzerrungsbias führen könnte.

Finanzierung

• Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)
• Moderna, Inc.
• JSPS KAKENHI Grant Number 23H00503
• Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. und Shenzhen YHLO Biotech Co., Ltd., der Vertreiber und Hersteller des Antikörpermesssystems (iFlash 3000)
• Kowa Co.
• Research Center for Advanced Science and Technology an der Universität Tokio

Die Autoren betonen, dass „keine der Finanzierungskörper in irgendeiner Weise involviert sind. Die Geldgeber waren nicht an der Gestaltung der Studie, der Datenerhebung, -analyse oder -interpretation, dem Schreiben dieses Artikels oder der Entscheidung zur Veröffentlichung beteiligt.“